BIOMEP-project: Wytske van Weerden vertelt over het nabootsen van uitzaaiingen van prostaatkanker naar menselijk lever- en botweefsel in een chip

Humane Meetmodellen
Nieuws

De Samenwerkende Gezondheidsfondsen hebben samen met Topsector Life Sciences & Health (Health~Holland), NWO-domein Toegepaste en Technische Wetenschappen (TTW) en ZonMw het onderzoeksprogramma ‘Humane Meetmodellen’ opgezet. Humane meetmodellen nemen de mens als uitgangspunt en zijn gebaseerd op menselijk materiaal zoals weefsel. Hiermee willen we bereiken dat onderzoek beter voorspelbaar en sneller toepasbaar is voor de patiënt. Binnen dit programma worden 13 projecten gefinancierd. Aan de hand van interviews lichten we deze projecten uit. Dr. ir. Wytske van Weerden vertelt in dit interview over het project ‘BIOMEP: Building a multi-tissue microfluidics system of metastatic potential’. Zij is, samen met dr. Martin van Royen en dr. Olivier Frey, consortiumleider van dit project, waarin een op menselijk weefsel gebaseerd meetinstrument ontwikkeld wordt om onderzoek te kunnen doen naar de uitzaaiingen van prostaatkanker.

Hoe kwam jullie project tot stand?

“Wij raakten geïnspireerd tijdens onze deelname aan een internationale meeting van hDMT (human organ and Disease Model Technologies), het Nederlandse organ-on-chip consortium. In die tijd hadden we net een muismodel ontwikkeld voor onderzoek naar de metastase (uitzaaiingen) van prostaatkanker naar de lever en andere organen. We brachten bij de muizen onderhuids een menselijke prostaattumor in die uitzaait naar de lever en andere organen. Maar dit onderzoeksmodel had zijn beperkingen en we waren op zoek naar de mogelijkheid om dit proces na te bootsen in een volledig humaan metastase-model. Hiervoor waren we op zoek naar een organ-on-chip-systeem waarmee we tumorcellen via microcirculatie (het nabootsen van de bloedsomloop door de kleinste vaten in het lichaam) in contact konden brengen met gezond, humaan (lever)weefsel in de chip. Tijdens de meeting ontstond het eerste contact met het Zwitsere bedrijf InSphero, die al een lever-on-chip systeem met microcirculatie hadden ontwikkeld. Samen hebben we toen het idee van een metastase-on-chip model verder uitgewerkt.

Toen in 2019 de subsidieoproep voor Humane Meetmodellen kwam, was dit de gelegenheid om ons idee werkelijk op te gaan zetten. Ons project werd gehonoreerd en is het eerste project in een reeks van verschillende proefdiervrije/organ-on-chip projecten binnen mijn onderzoeksgroep, die gericht zijn op de ontwikkeling van metastase-on-chip modellen voor onderzoek naar gerichte behandeling van uitgezaaide (prostaat)kanker.”

Wat onderzoeken jullie in dit project?

“We ontwikkelen een meetsysteem (een chip) waarbij we de binnendringing van tumorcellen in verschillende gezonde menselijke weefsels nabootsen. In dit project maken we een chip met gezond leverweefsel en botweefsel, omdat dat belangrijke organen zijn in uitgezaaide prostaatkanker. We brengen prostaatkankercellen in microcirculatie in de chip, en bestuderen hun vermogen om het weefsel binnen te dringen. Ook kijken we naar de eventuele verschillen in binnendringend gedrag van tumorcellen naar lever of bot.

In eerste instantie onderzoeken we dus de binnendringing van tumorcellen in het gezonde weefsel, en de wisselwerking van tumorcellen met het gezonde omliggende weefsel. Dat gezonde weefsel is de omgeving van de tumor, denk aan bloedvaten, omliggende cellen en bijvoorbeeld het immuunsysteem. We kijken ook naar de eigenschappen van de tumorcellen zelf. Je ziet de laatste jaren dat er veel meer de nadruk komt te liggen op de rol van de omgeving van de tumor op de groei en respons van tumoren; niet alleen de tumoreigenschappen bepalen namelijk het ontstaan van uitzaaiingen, maar ook de reactie van het gezonde weefsel daaromheen.

Uiteindelijk willen we met dit project een test, een zogenaamde bio-assay, ontwikkelen die kan laten zien wat de metastase-potentie van de onderzochte tumorcellen is en dus hoe agressief deze cellen zijn. We isoleren de lever- en botweefsels met de agressieve tumorcellen en onderzoeken deze op verschillende eigenschappen. Zo proberen we te identificeren welke factoren in de tumoromgeving en de tumor zelf belangrijk zijn voor de ontwikkeling van een uitzaaiing, en of deze verschillend zijn voor lever en bot. Dit helpt ons te bepalen welke tumor- en weefseleigenschappen belangrijk zijn voor metastase-vorming en dus of een patiënt tumorcellen heeft die mogelijk levensbedreigend zijn.”

Uiteindelijk willen we met dit project een test, een zogenaamde bio-assay, ontwikkelen die kan laten zien wat de metastase-potentie van de onderzochte tumorcellen is en dus hoe agressief deze cellen zijn.

Wat willen jullie bereiken?

“Aan het einde van dit project willen we met de bio-assay de verschillen in agressiviteit (metastase-potentie) tussen verschillende stadia van prostaatkankersoorten laten zien. Daarnaast willen we vergelijkbare experimenten hebben gedaan met blaas- en borstkankercellijnen, die ook uitzaaien naar de lever en het bot. Hiermee hopen we te kunnen laten zien dat het principe van onze bio-assay ook toepasbaar is voor andere tumortypes die uitzaaien naar de lever en het bot.

Uiteindelijk hopen we de bio-assay te kunnen gebruiken om, met behulp van geïsoleerde tumorcellen van de patiënt, te bepalen of die patiënt een agressieve behandeling nodig heeft of dat een gematigde behandeling voldoende is. Op die manier kan een patiënt met een gunstige bio-assay uitkomst een directe, agressieve behandeling bespaard worden. We willen de bio-assay ook inzetten voor medicijnonderzoek, om gerichte behandeling van uitgezaaide ziekte mogelijk te maken.

Ons doel is om als afronding van dit project in de zomer van 2024 samen met InSphero een artikel te publiceren, zodat ons humane meetmodel ook voor andere onderzoekers beschikbaar komt.”

Wat is het voordeel van humane meetmodellen ten opzichte van diermodellen?

“Het voordeel van deze chip-ontwikkeling is dat we gebruik kunnen maken van een volledig humaan systeem, met bijvoorbeeld ook immuuncellen. We verwachten dat de resultaten hierdoor beter vertaalbaar zijn naar de mens. De muizen die wij nu voor het onderzoek gebruiken hebben namelijk geen immuun-achtergrond, omdat dit het humane tumorweefsel zou afstoten. Maar we weten dat het immuunsysteem wel een grote rol speelt bij de ontwikkeling van tumorgroei en uitzaaiingen. Een ander voordeel is dat de chips heel klein zijn, waardoor er weinig patiëntenmateriaal nodig is om een test uit te voeren.”

Het voordeel van het werken met deze chip is dat we gebruik kunnen maken van een volledig humaan systeem. We verwachten dat dit beter vertaalbaar is naar de mens.

Welke rol spelen het bedrijfsleven, clinici en patiënten binnen dit project?

“We hebben onlangs een gebruikerscommissie opgericht, met mensen vanuit verschillende achtergronden; clinici en patiënten, maar ook wetenschappers met een achtergrond in Research & Development in de academische wereld, biotech en pharma. Met deze commissie werken we samen aan de verschillende stappen die we moeten nemen op weg naar de toepassing van de bio-assay in medicijnontwikkeling. Zo hebben we bij de gebruikerscommissie gepeild of er voldoende vertrouwen is in de betrouwbaarheid van de bio-assay voor het starten van een klinische vervolgstudie. Vinden clinici het acceptabel om op basis van validatie met cellijnen een klinische studie op te zetten? Vanzelfsprekend is hierbij ook het patiënten-perspectief heel belangrijk. Zijn patiënten bereid om tumorcellen af te staan voor een dergelijke studie en vertrouwen ze de uitkomst? Een dergelijke klinische studie moet beoordelen of de bio-assay voldoende betrouwbaar is voor het leiden van beslissingen in het behandeltraject van patiënten met uitgezaaide prostaatkanker.”

We hebben onlangs een gebruikerscommissie opgericht, met mensen vanuit verschillende achtergronden. Met deze commissie werken we samen aan de verschillende stappen die we moeten nemen op weg naar de toepassing van de bio-assay in medicijnontwikkeling.

Wat zijn de vervolgstappen na dit project?

“We zitten nu in de fase van de preklinische validatie met verschillende prostaatkankercellijnen. In dit laatste jaar zijn we druk bezig om een vervolgproject te schrijven, gericht op het gebruik in medicijnontwikkeling en/of klinische validatie. Dit hangt af van de financieringsmogelijkheden.

Dit BIOMEP-project is voor ons een vliegwiel geweest om nog twee andere metastase-projecten op te zetten. Door het project waren we in staat om ons onderzoek verder te verdiepen en samenwerkingen aan te gaan met verschillende onderzoeksgroepen aan de Nederlandse technische universiteiten. Bovendien hebben we een Europees netwerk kunnen opbouwen met diverse groepen, dat ons in staat stelt om de krachten te bundelen op het gebied van onderzoek naar uitzaaiingen naar lever, bot en hersenen.”

Door dit project waren we in staat om ons ons onderzoek verder te verdiepen en samenwerkingen aan te gaan met verschillende onderzoeksgroepen aan de Nederlandse technische universiteiten. Bovendien hebben we een Europees netwerk kunnen opbouwen, dat ons in staat stelt met diverse groepen de krachten op het gebied van uitzaaiingen naar lever, bot en hersenen te bundelen.

Het BIOMEP-project is een samenwerking tussen het Erasmus MC en InSphero AG (Zwitserland).
Meer informatie over het project vind je hier.